Las vacunas constituyen la herramienta más eficaz en salud pública para prevenir las enfermedades infecciosas. Mejorar la eficacia de las vacunas contra virus respiratorios es especialmente crucial en adultos mayores, ya que son más susceptibles a infecciones graves debido a condiciones de salud subyacentes y al envejecimiento de su sistema inmunológico. La adición de adyuvantes basados en saponinas es un enfoque prometedor para aumentar la efectividad de las vacunas. En este estudio evaluamos el uso de ISCOM-matrices, un complejo inmunoestimulante autoensamblado que combina saponinas de Quillaja brasiliensis con colesterol y fosfatidilcolina (IMXQB), como adyuvante para la vacuna trivalente estacional contra la Influenza (TIV) en un modelo de ratón envejecido. Ratones hembras envejecidas BALB/c y C57BL/6 se dividieron en 3 grupos y fueron inmunizados dos veces (días 0 y 14) por vía subcutánea con TIV adyuvada con IMXQB (TIV-IMXQB), TIV sola o solución salina. Se recolectaron muestras de sangre en los días 14 y 28 previo a la inoculación. Un mes después de la primera vacunación, todos los animales fueron desafiados con el virus A/Uruguay/897/2018 (H1N1 de tipo pdm09). Los ratones fueron monitoreados diariamente durante 14 días después de la infección, evaluando pérdida de peso y otros signos clínicos de enfermedad inducida por el virus. El análisis estadístico se realizó mediante ANOVA unidireccional y la prueba de Kruskal-Wallis para comparaciones múltiples frente al grupo control. La vacuna adyuvada promovió títulos más altos de IgM, IgG (e isotipos) y de inhibición de la hemaglutinación (IHA), menor carga viral en pulmones y una mejor tasa de sobrevida después del desafío letal con el virus H1N1 de tipo pdm09 en comparación con la vacuna comercial en el modelo de ratón envejecido. En general, TIV-IMXQB mejoró la inmunogenicidad en comparación con TIV al potenciar la inmunidad sistémica en ratones envejecidos, lo que resultó en una recuperación más rápida después del desafío viral. De este modo, proponemos que los ISCOM-matrices basados en saponinas de Q. brasiliensis representan una plataforma prometedora para vacunas virales de próxima generación.