El uso de bacterias para el tratamiento del cáncer tiene una larga historia. En las últimas décadas ha resurgido el interés en el uso de agentes microbianos para el desarrollo de nuevas inmunoterapias antitumorales. Existe una gran cantidad de trabajos reportando el potencial de Salmonella atenuada como inmunoterapia frente al cáncer. Más allá de lo promisorio de los resultados obtenidos, es claro que los efectos inducidos por Salmonella en modelos experimentales, en general, son transitorios y, salvo excepciones, no se obtiene una remisión completa. Profundizar en la comprensión de los efectores moleculares y celulares involucrados tanto en la efectividad terapéutica de Salmonella, como en la regulación negativa de dichos efectos, permitirá avanzar en el desarrollo de cepas con capacidad de generar efectos más potentes y duraderos. Estudios recientes de nuestro grupo han demostrado que la efectividad terapéutica de la administración intratumoral de Salmonella LVR01 es dependiente de macrófagos y células NK. En este trabajo se investigó si Salmonella induce inmunidad entrenada en monocitos y células mieloides derivadas de médula ósea, lo que daría fundamento mecanístico a su relevancia en la terapia. Se evaluó si el estímulo de células de la inmunidad innata con LVR01 induce un fenotipo de inmunidad entrenada in vitro, y se realizaron ensayos in vivo en diversos modelos murinos tumorales. Los resultados fueron duales: comprobamos que LVR01 induce tolerancia en monocitos periféricos humanos y murinos, pero observamos que médulas de animales pretratados con LVR01 intraperitoneal, y reestimuladas ex vivo presentaron una respuesta inflamatoria aumentada. Además, en el modelo murino tumoral, la administración profiláctica de LVR01 retrasó el crecimiento de los tumores y aumentó la sobrevida global en los animales tratados. Estos hallazgos nos hacen reflexionar sobre el efecto transitorio que tienen las terapias basadas en Salmonella atenuada, y planteamos la hipótesis de que la tolerancia inmunológica periférica podría contribuir a la resistencia a la terapia. Por otro lado, se ha reportado a la inducción de autofagia (o xenofagia) por Salmonella como un mecanismo de resistencia al tratamiento, ya que se pierde el fenotipo M1 de los macrófagos infiltrantes de tumor y se controla la replicación bacteriana. Algunos trabajos demuestran que la combinación de Salmonella con inhibidores de la autofagia mejora el efecto antitumoral en modelos tumorales murinos. En esta tesis se evaluó el rol de la autofagia en el efecto antitumoral de Salmonella LVR01 in vitro e in vivo en melanoma. Si bien se observó una tendencia a mayor muerte celular cuando se combinó LVR01 con inhibidores de la autofagia in vitro, este efecto no se vio reflejado en mayor actividad antitumoral in vivo. Los resultados de este trabajo aportan a la comprensión mecanística de la actividad de las inmunoterapias basadas en Salmonella, que permitirán avanzar en el diseño de inmunoterapias costo-efectivas para el tratamiento del cáncer.