La invasión del trofoblasto extravelloso y el remodelado vascular de las arterias espirales son procesos esenciales para una placentación normal. Su alteración se asocia con complicaciones gestacionales que comprometen la salud del binomio materno-fetal. La transglutaminasa tisular (TG2) es una enzima de expresión ubicua con actividad transglutaminasa (TGasa), implicada en procesos de migración celular, adhesión y respuestas inflamatorias. Sin embargo, su rol específico en la adquisición del fenotipo invasor y endovascular por parte del trofoblasto de primer trimestre aún no está completamente dilucidado. Con el objetivo de contribuir a la comprensión del rol de TG2 en la adquisición del fenotipo endovascular, se emplearon líneas trofoblásticas de primer trimestre (Swan-71 y HTR-8/SVneo) expuestas a un inhibidor TGasa (cistamina, CTA) bajo distintas condiciones de suero fetal bovino (FBS). Se evaluó la expresión de TG2 mediante inmunoblot e inmunofluorescencia, su actividad TGasa por citometría de flujo utilizando un sustrato biotinilado, la viabilidad celular mediante ensayo de resazurina, la migración mediante ensayos de cierre de herida, la secreción de interleuquina-6 (IL-6) por ELISA y la capacidad de formación de estructuras tubulares por ensayos de tubulogénesis en Geltrex. Los resultados evidenciaron que TG2 se expresa de manera constitutiva en ambas líneas celulares. La inhibición con CTA redujo la actividad TGasa de forma dosis-dependiente, lo que se asoció con una disminución de la migración celular, una modulación en la secreción de IL-6 y una alteración en parámetros asociados a la tubulogénesis. En conjunto, estos hallazgos indican que la actividad TGasa de TG2 desempeña un papel relevante en la migración, la respuesta inflamatoria y la formación de estructuras tubulares en trofoblastos de primer trimestre, sugiriendo su posible contribución a los procesos implicados en el remodelado vascular.