El uso intenso y repetido de los músculos produce un declinar de su performance conocido como fatiga muscular. Durante la fatiga se ven afectadas muchas propiedades del músculo como su excitación, la concentración de iones intra y extracelulares, y diversos cambios metabólicos. La acumulación intracelular de lactato e hidrogeniones que causan deterioro de la función en las proteínas contráctiles, probablemente tenga limitada importancia en el proceso de fatiga de mamíferos. Otros mecanismos que serán considerados son los efectos de los cambios iónicos en el potencial de acción, falla en la liberación de calcio del retículo sarcoplasmático y los efectos de las especies reactivas de oxigeno. Es un gran desafío identificar la importancia individual de los tantos mecanismos implicados en la fatiga bajo diferentes circunstancias. Más aun cuando la mayor parte de los estudios sobre los mecanismos de fatiga son realizados en músculos aislados y hay que aplicar su información y resultados a los animales intactos o incluso en enfermedades humanas.