El cáncer constituye una de las principales causas de muerte a nivel mundial, con proyecciones de incidencia alarmantes para 2050. En Uruguay, las cifras de incidencia y mortalidad son las más altas de Latinoamérica y el Caribe, lo que refuerza la necesidad de investigar y diseñar fármacos antitumorales más eficaces. Desde la década de 1960, los compuestos cuadrado-planos de Pt(II) como el cisplatino, se utilizan en el tratamiento de algunos tipos de cáncer. Sin embargo, su aplicación se ve limitada por efectos secundarios adversos, así como por la resistencia innata/adquirida, que obligan a aumentar las dosis y, en consecuencia, incrementan la toxicidad sistémica, comprometiendo la calidad de vida del paciente. En este contexto, los compuestos de Pt(IV) han sido propuestos como profármacos antitumorales debido a las posibles ventajas que presentan frente a sus análogos de Pt(II). La naturaleza de sus ligandos, en particular los axiales (L/L’), constituye un elemento central para modular su actividad biológica. La incorporación de L/L’ bioactivos ha mostrado generar efectos sinérgicos que emulan los de las terapias de combinación. Asimismo, la identidad de estos ligandos influye en propiedades críticas, tales como la interacción con la albúmina sérica (HSA) y la activación mediante reducción disociativa, proceso que determina la liberación del metabolito activo de Pt(II) y su posterior interacción con blancos intracelulares. Entre estos, además del ADN nuclear, se ha propuesto desde 2019 la posible unión previa a la histona H1 linker (en adelante H1) como un mecanismo de acción alternativo. Profundizar en todos estos aspectos constituye el eje central de esta tesis doctoral. En este sentido, mediante modelado computacional de la estructura molecular se abordaron los siguientes aspectos: 1) el papel de los ligandos que modulan las propiedades de una serie de 64 profármacos de Pt(IV) con cuatro scaffolds ecuatoriales diferentes de fórmula general [PtIV(R1/R2)(X1/X2)(L)(L’)], donde L/L’ presentan actividad inhibitoria sobre enzimas clave o capacidad de inducir estrés mitocondrial, empleando cálculos DFT/PCM-IEF y estrategias de cribado in silico basadas en data mining; 2) el transporte por HSA de una selección representativa de estos compuestos, abordado mediante simulaciones de dinámica molecular (MD); 3) el análisis de la preferencia relativa entre sitios de platinación en HSA detectados experimentalmente y la caracterización detallada del mecanismo de formación de aductos HSA–cisplatino, integrando cálculos DFT/PCM-IEF, simulaciones MD y enfoques QM/MM; 4) los mecanismos de activación por agentes reductores presentes en distintos compartimientos biológicos —tioles de bajo peso molecular y ascorbato—, estudiados a nivel DFT/PCM-IEF y su cinética computacional TST/VTST; y finalmente, 5) la caracterización de la interacción entre H1 y el cisplatino y su posible impacto en el posterior reconocimiento del mismo por parte del ADN, mediante simulaciones MD y métodos QM y QM/MM. Los resultados obtenidos indican que: • Se identificó que la naturaleza de la esfera de coordinación completa modula el perfil fisicoquímico de los compuestos de Pt(IV). En particular, los grupos salientes ecuatoriales (X1/X2) ejercen el mayor impacto, generando espacios químicos claramente diferenciados según el scaffold (particularmente en derivados de oxaliplatino) mientras que el ligando espectador (R1/R2) pasa a desempeñar un papel modulador relevante a igualdad de grupo saliente. Para un scaffold determinado, la naturaleza de los ligandos axiales L/L’ emerge como factor determinante en la definición de subespacios químicos y en la modulación de la reactividad, independientemente de la bioactividad intrínseca del ligando axial libre, desafiando la noción clásica de que los profármacos de Pt(IV) son inertes. Asimismo, se evidenció que los compuestos más prometedores presentan reactividad moderada y un perfil redox equilibrado, particularmente en las series que combinan ligandos axiales inhibidores de HDAC con X = Cl⁻- como grupo saliente. •En relación con el transporte plasmático, se determinó que la HSA actúa como vehículo para los profármacos de Pt(IV) sin comprometer su integridad estructural. La naturaleza de L/L’ modula la estabilidad del complejo HSA:Pt(IV) y su ubicación preferente en los sitios de Sudlow I y II. Los ligandos axiales que mimetizan ácidos grasos o establecen enlaces de hidrógeno persistentes con HSA favorecen una mayor afinidad. Además, se identifican varios residuos cargados (Arg218, Arg222, Asp451) como críticos para mantener la interacción HSA:Pt(IV) junto con Trp214, cuya exposición al medio cambia y así influye en la afinidad del profármaco. •En el escenario de activación anticipada que libera cisplatino en plasma, se confirmó que la accesibilidad y la reactividad relativa de los residuos His/Met modulan conjuntamente su reacción con HSA (que también se ve afectada por la presencia de ácidos grasos unidos a la proteína) en concordancia con la evidencia experimental que identifica a His105 y Met329 como sitios preferenciales de platinación. Recurriendo a modelos reducidos de la reacción con Met e His, se caracterizó su mecanismo detallado como procesos asociativos, siendo más asíncrono en His que en Met (que, a su vez, resulta ser el blanco cinéticamente preferido). La inclusión explícita del entorno proteico, analizada para la reacción de cisplatino con His105 mostró que el sitio de reacción se halla significativamente hidratado y que la disposición inicial del fármaco, la participación de moléculas de solvente (agua) y la estabilización del cloruro saliente por aminoácidos cargados o por moléculas de agua reducen la barrera del proceso y favorecen la formación del aducto. En términos energéticos, los resultados sugieren que, según las condiciones, HSA podría actuar principalmente como inactivador del fármaco, sin descartarse por completo su posible papel como reservorio. •En cuanto a los mecanismos de reducción disociativa de las especies de Pt(IV) a Pt(II) para los tioles de bajo peso molecular, se propone como más favorable un novedoso proceso por etapas y de esfera interna, en el que el primer paso (limitante) involucra a los tiolatos de Cys, Hcy o GSH y a una molécula de agua que estabiliza su carga sin participar en la coordenada de reacción. La cinética computacional TST/VTST asociada a esa primera etapa reproduce cualitativamente los resultados empíricos reportados para Hcy y Cys. Para el ascorbato actuando como reductor, se identificó en una serie de cinco compuestos de Pt(IV) de fórmula general [Pt(NH₃)₂(Cl)₂(L)(L’)] con L = Cl, Br y dicloroacetato (DCA), y L’ = Cl y Br, que el mecanismo de esfera interna más favorable corresponde al ataque por el enolato del Cβ (enolate β-carbon attack), una de las tres vías descritas en la literatura. La ampliación en la combinación de los ligandos axiales mostró que la naturaleza de L/L’ —también denominados en este contexto ligando saliente (LS) y ligando puente (LP), respectivamente— modula tanto las barreras de reacción como los eventos de formación y ruptura. En lo que respecta a la naturaleza del LP, se observó que el uso de Br resulta poco favorable, ya que las barreras de reacción permanecieron prácticamente invariables frente a cambios en LS, evidenciando que este ligando reduce la capacidad de modulación del sistema por variaciones en el ligando saliente. En contraste, Cl constituye una incorporación más adecuada si se desea mitigar la reducción temprana. En particular, la combinación DCA/Cl como LS/LP mostró una barrera de reacción aproximadamente 2 kcal·mol⁻¹ mayor que el resto de las combinaciones evaluadas, lo que sugiere una mayor latencia redox sin necesariamente comprometer la activación. •Para concluir, se adquirió conocimiento sobre la estructura y dinámica de la H1, incluyendo sus dominios globular y N-terminal, mostrando elevada flexibilidad, la cual modula la accesibilidad y la reactividad de los residuos Glu/Met susceptibles de platinación. En relación con la hipótesis planteada por Natile et al. considerando H1 como posible blanco primario para el cisplatino previo a su acción sobre el ADN en el núcleo celular, se encontró que los residuos de Glu (Glu4, Glu6 y Glu15) muestran mayor tendencia a reaccionar que los de Met (Met1 y Met17), destacando Glu4 y Met1 por su mayor exposición y reactividad intrínseca. La formación de un aducto monofuncional cisplatino-Met1 induce la pérdida de flexibilidad en el dominio N-terminal de H1 y la reorganización del potencial electrostático en la superficie de la estructura simulada, lo que podría favorecer la formación de complejos entre H1 platinada y el ADN. Asimismo, la disposición de Glu4 en el aducto M1 H1-cisplatino respalda la viabilidad de la formación de aductos bifuncionales que involucran simultáneamente la unión a residuos Met y Glu, con formación de enlaces O-Pt en el último caso.