La respuesta farmacocinética de un fármaco es variable y depende de múltiples procesos. Esta respuesta puede complejizarse, por ejemplo, debido a procesos de recirculación plasma tracto gastrointestinal plasma del fármaco. Las moléculas secretadas pueden volverse a absorber, y en dicho caso no se hablaría de excreción sino de circulación entre la sangre y el fluido hacia el cual se pretendió eliminar. El proceso más ampliamente reconocido en farmacología es la recirculación entero-hepática. Sin embargo, en la presente tesis se profundiza en otros posibles circuitos de recirculación. Un trayecto del fármaco podría ser a través del jugo gástrico, en donde partiendo desde la sangre, alcanzaría dicho fluido para luego ingresar al medio interno desde la luz intestinal cuando el mismo se vacíe desde el estómago tras la apertura del píloro. Otro podría ser mediante el jugo pancreático, el cual es secretado a través del ducto pancreático que se conecta con el hepático inmediatamente antes de vaciar su contenido hacia el duodeno. Varios mililitros de ambos jugos son vertidos en pocos minutos hacia el tracto gastrointestinal, activados esencialmente por la llegada de alimentos al estómago y al intestino, respectivamente. Estos trayectos adquieren relevancia en moléculas ionizables dado el pH que posee cada uno de estos fluidos. Existe un gradiente importante de pH entre ambos y el plasma (pH 7,4). De este modo, las drogas básicas preferirán la transferencia desde el plasma hacia el jugo gástrico de pH entre 1,2 y 2,3, para luego verse impedido su retorno a plasma por ionización a este pH ácido. En tanto las drogas ácidas, desde el plasma hacia el jugo pancreático de pH 8 aproximadamente. El objetivo de la tesis fue estudiar la circulación plasma-tracto gastrointestinal-plasma de moléculas ácidas y básicas, que a su vez presenten estereoisomería. Los fármacos estereoisómeros, si bien poseen las mismas propiedades físico- químicas, pueden diferir en su farmacocinética y farmacodinamia. Los procesos de recirculación pueden afectar directamente la exposición a los diferentes isómeros ya que una posible ruta de metabolización para este grupo de fármacos es justamente la inversión quiral y al atravesar el enterocito puede ocurrir la conversión de un isómero en el otro. La investigación realizada demostró la recirculación a la que son sometidos algunos fármacos. Además, repetidamente se observó que luego de la ingesta de comidas, el cociente de concentraciones de isómeros modificaba la tendencia que seguía. Muchas veces los procesos de recirculación aumentan el tiempo de residencia de las moléculas en el organismo, prolongado su acción, sin embargo, en algunos fármacos, como para Metadona, el isómero S podría no favorecerse de este proceso ya que cada vez que atraviesa el enterocito aumenta su eliminación. Para los AINES, la ingesta de comidas podría en algunos casos promover la relación entre isómeros que resulta más beneficiosa para la terapia, al favorecer la conversión R-en-S, pero en otros casos, como para Ibuprofeno, podría no impactar sobre la exposición al isómero activo ya que la mayor tasa de conversión no logra compensar el gran aumento de clearance intestinal que se ve para ambos isómeros cuando se administran comidas frecuentes. Debe considerarse cada caso en particular para poder hacer una recomendación respecto, por ejemplo, al modo de administración. Por esto es interesante destacar, que este tipo de 5 investigaciones, si bien aportan valiosa información respecto a la farmacocinética de determinados fármacos, principalmente constituyen herramientas poderosas para el entendimiento de la fisiología, lo que permite la aplicación del conocimiento a diferentes casos. Otro factor que demostró condicionar de manera importante la farmacocinética de los fármacos estudiados, fueron las diferencias fisiológicas entre hombre y mujeres. Se observó el más lento vaciado gástrico de las mujeres respecto los hombres, su mayor pH intestinal y el impacto del tamaño corporal sobre procesos de metabolización saturables. Resumiendo, se demostró la disímil exposición a los isómeros que puede obtenerse tras la administración de una mezcla racémica y cómo diferentes variables impactan sobre la relación entre los isómeros. Por más que la terapia estereoselectiva resulte beneficiosa, por ejemplo, porque solo uno de los isómeros sea farmacológicamente activo, la mayoría de los fármacos estereoisómeros que se encuentran en el mercado, se administran como racematos debido al coste económico y a la complejidad de la separación de los isómeros. Esto introduce la necesidad de considerar el seguimiento de la terapia con estos medicamentos a través de la determinación de los isómeros por separado, ya que, como se mencionó, el perfil farmacocinético y farmacodinámico de los isómeros puede ser diferente y, por lo tanto, carece de lógica el análisis de la mezcla racémica. En el presente trabajo, se pone de manifiesto la ventaja de la determinación quiral. De otra manera, no hubiese sido posible la detección de los procesos estudiados y el correcto análisis de los resultados. Por otro lado, la información recabada podría ser de utilidad para el desarrollo de formas farmacéuticas innovadoras que permitan un más eficiente uso de la dosis racémica contenida. Es de destacar la importancia de la investigación, en este caso en farmacocinética y en los factores que impactan sobre la misma, además del entendimiento de diferentes aspectos de la fisiología humana, para lograr un mejor aprovechamiento de los fármacos disponibles en el mercado, promoviendo el uso racional de los mismos, y para guiar e incentivar el desarrollo de nuevos fármacos a nivel nacional, siempre con el fin último de mejorar los perfiles de seguridad y eficacia de los tratamientos farmacológicos en beneficio de los usuarios