Los astrocitos son las células gliales responsables de la homeostasis del sistema nervioso central. Sin embargo, en casos de injuria, pueden dañar las demás células neurales y causar neurodegeneración. En este marco, el daño en astrocitos hipocampales se ha asociado a alteraciones de los procesos de memoria y aprendizaje, déficit cognitivo, desarrollo y mantenimiento de adicción al alcohol, la respuesta patológica al estrés (CTS como hormona asociada al estrés) con repercusión en la salud general, trastornos del estado de ánimo y otros problemas psiquiátricos. Su diversidad funcional incluye un extenso repertorio de señalización de vesículas extracelulares (VEs) y nanotubos (NTs) involucrados tanto en mecanismos de protección como daño celular, tal cual lo demuestran varios paradigmas experimentales. Sin embargo, no se cuenta con información sobre el daño inducido en su genoma asociado a la cascada de eventos celulares de respuesta (DDR, DNA damage response) y su influencia en el repertorio comunicacional mediado por EVs y NTs. Por tanto, a efectos de abordar estos aspectos en astrocitos hipocampales murinos, implementamos cultivos primarios y los expusimos 1 h a etanol (EtOH, 400 mmol/L), asociado o no al glucocorticoide corticosterona (CTS, 1 μmol/L). Mediante inmunomarcación y microscopía confocal evaluamos la respuesta inmediata en términos de daño inducido en el ADN nuclear: señales H2AX (H2AX fosforilada en Serina 139 que evidencia tempranamente en la cromatina los sitios de daño) y desencadenamiento inmediato de la DDR: señales de Ciclina D1 (proteína del control del ciclo celular, involucrada en la detención del ciclo celular que permite reparar las lesiones); señales de APE1 (endonucleasa implicada en la vía de reparación por escisión de nucleótidos, BER y en funciones citoplasmáticas antiinflamatorias); señales de BAX (proteína pro-apoptótica de la vía apoptótica intrínseca). Asimismo, se analizaron las características morfológicas del núcleo (DAPI) y citoplasma de los astrocitos, las señales de GFAP, S100β (marcadores de estirpe celular) y faloidina (citoesquelos de actina F), así como H3K27m3 (marca de heterocromatina), H3K4m3 (marca de eucromatina) y ribonúcleo-proteína específica del nucléolo, a fin de detectar y cuantificar los nucléolos y revelar signos de reactividad o muerte celular. Mediante microscopía electrónica de barrido, se exploró la superficie astrocitaria para analizar la frecuencia y las características de los NTs y las VEs. Los astrocitos tratados mostraron una rápida inducción de un daño significativo en el ADN y el desencadenamiento de la DDR, con detención del ciclo celular, activación del BER e incremento de la señal de BAX, sin signos morfológicos de apoptosis, ni reactividad típica. Sin embargo, el incremento de nucléolos, los cambios en el repertorio de ETs y VEs sugieren modificaciones funcionales que podrían corresponder al inicio de una respuesta similar a la reactividad. A pesar de que clásicamente la DDR fue considerada un conjunto de vías que operan esencialmente a nivel nuclear y mitocondrial, pensamos que las células responderían como un sistema integrado, modulando diferentes procesos que protegen su supervivencia y la del organismo que integran. Futuros experimentos permitirán identificar los mecanismos subyacentes a los cambios observados y el efecto sobre la supervivencia neuronal y el mantenimiento de la homeostasis cerebral.