En los últimos años, la legalización del uso de cannabis con fines medicinales y recreativos en varios países, incluido Uruguay, ha impulsado significativamente su producción, consumo y la elaboración de productos derivados. Este crecimiento plantea desafíos en cuanto a la garantía de la calidad e inocuidad de dichos productos, especialmente frente a la posible presencia de contaminantes como pesticidas, micotoxinas y metales pesados, los cuales representan un riesgo potencial para la salud pública. Con el objetivo de abordar el monitoreo de manera robusta, eficiente y confiable, se desarrollaron y validaron cuatro metodologías analíticas para la determinación de contaminantes orgánicos e inorgánicos en cannabis psicoactivo producido en Uruguay. En todos los casos, se tomaron como referencia los límites establecidos en la Farmacopea Europea para materiales de origen botánico, así como la normativa del Instituto de Regulación y Control del Cannabis (IRCCA), basada en dicha Farmacopea. Para la determinación de residuos de pesticidas, se empleó cromatografía líquida de ultra alta resolución acoplada a espectrometría de masas en tándem (UHPLC-MS/MS), utilizando un método QuEChERS citrato modificado para la preparación de muestras. Los límites de detección y cuantificación de la metodología desarrollada fueron inferiores a los límites máximos de residuos (LMRs) establecidos para cada compuesto, y los parámetros de desempeño obtenidos durante la validación cumplieron con los criterios de la guía SANTE/11312/2021. Esta metodología multiresiduo permitió el monitoreo de 70 pesticidas, y fue aplicada en 50 muestras de flores de cannabis. Aunque la mayoría de las muestras presentaron niveles por debajo del respectivo límite de detección, en seis de ellas se cuantificaron residuos de clorpirifós, diazinón, fipronil y tebuconazol, todos dentro de los límites máximos permitidos. Adicionalmente, se optimizó y validó una metodología para la determinación de micotoxinas (aflatoxinas B1, B2, G1, G2 y ocratoxina A) mediante UHPLC-MS/MS, empleando otra variación del método QuEChERS para la extracción y limpieza, sin necesidad de las columnas de inmunoafinidad comúnmente utilizadas. Los parámetros de desempeño evaluados durante la validación cumplieron con los criterios de la guía SANTE/11312/2021. Asimismo, los límites de detección y cuantificación fueron acordes a lo establecido en las regulaciones nacionales e internacionales. Se encontraron niveles cuantificables de aflatoxinas en algunas de las muestras analizadas, superando el límite vi internacional establecido para la suma de aflatoxinas, lo cual evidencia la necesidad de realizar controles regulares de estos contaminantes. En lo que respecta al análisis de metales pesados, se seleccionaron como objeto de estudio cadmio, mercurio y plomo debido a sus efectos nocivos para la salud de los consumidores. En este sentido, se desarrollaron dos métodos de análisis basados en un único tratamiento de muestra por digestión ácida asistida por microondas y detección por espectrometría de emisión atómica con plasma inducido por microondas (MP-AES). Las determinaciones de cadmio y plomo se realizaron de forma secuencial y medida directa. Para las determinaciones de mercurio, se realizó un acople con la técnica de generación de vapor frío en línea, utilizando tetrahidroborato de sodio como agente reductor. Los parámetros de desempeño obtenidos confirmaron que las metodologías son adecuadas para el monitoreo de estos metales en cannabis, cumpliendo con lo sugerido en guías internacionales como AOAC, y con límites de detección y cuantificación acordes a las regulaciones nacionales e internacionales. Luego de la validación, se analizaron 20 muestras comerciales de todas las variedades de cannabis disponibles para la venta en farmacias autorizadas. Los valores de concentración de cadmio y mercurio fueron menores a los límites de detección en todas las muestras analizadas, mientras que los niveles de plomo fueron cuantificables en todas ellas, si bien por debajo del límite establecido por el organismo de contralor nacional. Con el fin de evaluar la potencial correlación entre el contenido de cannabinoides y plomo, descripta previamente en la literatura, se llevó a cabo la determinación de Δ⁹- tetrahidrocannabinol (Δ⁹-THC) mediante cromatografía líquida acoplada a detección de arreglo de diodos (HPLC-DAD), utilizando una metodología previamente validada. Los resultados de los ensayos estadísticos indicaron que existe una correlación significativa (p < 0,05) entre los niveles de plomo y el contenido de Δ⁹-THC. En particular, la variedad EPSILON, actualmente la de mayor concentración de Δ⁹-THC disponible en farmacias, presentó los niveles más altos de plomo, con diferencias significativas respecto a las otras variedades analizadas. En conclusión, las metodologías desarrolladas y validadas demostraron ser herramientas analíticas adecuadas para el monitoreo de contaminantes en cannabis, cumpliendo con los requisitos normativos nacionales e internacionales. Su aplicación contribuirá significativamente a la protección del consumidor, al fortalecimiento del marco regulatorio en Uruguay y a la proyección del producto nacional en mercados internacionales.