Desarrollo y evaluación de complejos radiometálicos con aplicación en Medicina Nuclear

Cardoso Moreno, María Elena

Supervisor(es): Rey, Ana María - Terán, Mariella

Resumen:

El cáncer representa un problema de salud pública a nivel mundial. La Medicina Nuclear brinda herramientas tanto para el diagnóstico, seguimiento y terapia de enfermedades oncológicas mediante el desarrollo de radiofármacos. Se desarrollaron 3 radiotrazadores con potencial aplicación diagnóstica en cáncer de mama y 4 para cáncer de próstata. Se diseñaron tres ligandos peptídicos partiendo de un derivado corto del Neuropéptido Y (L1, L2, L3) con afinidad por el receptor de Neuropéptido Y tipo 1. La marcación de L1 se realizó mediante la formación de un complejo del tipo [99mTc]Tc(V) nitruro (NPTc1), la marcación con L2 y L3 se realizó mediante formación de complejos con el [ 68Ga]Ga con el agente bifuncional NOTA (NPGa1, NPGa2). Los compuestos se obtuvieron con pureza radioquímica mayor al 90% y exhibieron elevada estabilidad y favorables características fisicoquímicas. La evaluación in vitro demostró que existe una unión específica con el receptor. NPTc1 posee una unión de (3.1 ± 0.2) %, NPGa1 (6.2 ± 0.3) % y NPGa2 (8.0 ± 0.4) %. Todos fueron internalizados dentro de las células rápidamente. Los valores de IC50 de los tres complejos se encontraron en el rango nanomolar, aunque, fueron aproximadamente 30 veces mayores en relación con el NPY nativo (2.0 nM). Esta diferencia es atribuible a la pérdida de actividad asociada a la introducción de la unidad quelante y a la formación del complejo con el radiometal. La evaluación biológica in vivo en animales normales demostró que los radiotrazadores fueron estables. La vía hepatobiliar fue la principal vía de eliminación de NPTc1 seguida por la vía urinaria. para los complejos de galio la excreción es mayoritariamente urinaria. NPGa1 y NPGa2 presentaron adecuada captación en tejido tumoral, con una relación tumor/músculo de (3.8 ± 0.4) y (4.7 ± 0.4) respectivamente. Se desarrollaron cuatro ligandos (L4, L5, L6, L7) partiendo de la iv estructura de la flutamida, un antagonista del receptor de andrógenos (RA). La marcación de L4, L5, L6 se realizó mediante la formación de complejos del tipo [99mTc]Tc(I)tricarbonílico (FLTc1, FLTc2, FLTc3) y la marcación de L7 se realizó mediante la formación de un complejo [99mTc]Tc(V)ΞN (FLTc4). Todos se obtuvieron con elevada pureza radioquímica, fueron estables y lipofílicos con valores adecuados para atravesar la membrana celular. En células conteniendo receptores de andrógenos, LNCaP, se observó elevada captación de los complejos, siendo FLTc2 el complejo con mayor captación s (55.9 ± 2.5 %) y FLTc4 elmenor (19.1 ± 1.3 %). En células que no expresan receptores de andrógenos, PC3, la captación fue menor respecto a la reportada en LNCaP. Determinó que existe unión específica entre los complejos y el receptor de andrógenos. Los valores de IC50 exhibidos por los cuatro radiotrazadores fueron del rango micromolar y dos órdenes de magnitud mayores que la flutamida (0.9 µM). Por lo tanto, el agregado de grupos donadores de electrones para la unión al tecnecio resultó en una disminución de la afinidad de unión al RA, influido por la naturaleza de los grupos de átomos donadores de electrones de cada ligando. Entre los cuatro complejos desarrollados, el FLTc2 destacó en elevada captación, presentado un menor eflujo y mayor afinidad de unión. Sin embargo, también fue el radiotrazador con mayor captación en células PC3, probablemente debido a su elevada lipofilicidad. Como resultado, se obtuvieron 7 complejos metálicos, tres para Imagenología Molecular del receptor de NPY en cáncer de mama y 4 para imagenología de receptores de v vi andrógenos en cáncer de próstata. La experiencia y conocimientos adquiridos en este trabajo de tesis son útiles para mejorar las estrategias utilizadas a futuro.


Detalles Bibliográficos
2023
TECNECIO
GALIO
RADIOFARMACOS
CANCER DE MAMA
CANCER DE PROSTATA
Español
Universidad de la República
COLIBRI
https://hdl.handle.net/20.500.12008/36867
Acceso abierto
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