Existe un renovado interés en el uso de bacterias modificadas para el desarrollo de nuevas inmunoterapias contra el cáncer, y en particular Salmonella ha demostrado un enorme potencial. Nuestro grupo trabaja desde hace mas de una década en el área y hemos demostrado en distintos modelos preclínicos de cáncer que la administración de Salmonella viva atenuada enlentece el crecimiento tumoral y extiende la sobrevida. Sin embargo, los efectos inducidos son siempre transitorios y salvo excepciones, no se obtiene remisión completa. Una comprensión mayor de los efectores moleculares y celulares involucrados tanto en la efectividad terapéutica de Salmonella como en la regulación negativa de dichos efectos, nos permitiría avanzar en el desarrollo de cepas mas efectivas con capacidad de generar efectos mas potentes y duraderos. Estudios recientes de nuestro grupo demostraron que la efectividad terapéutica de Salmonella depende de macrófagos y células NK que son fuertemente reclutados hacia el tumor inmediatamente después de la administración intratumoral de la bacteria. En el presente proyecto investigaremos si Salmonella induce inmunidad entrenada en dichas poblaciones celulares lo que daría fundamento mecanístico a su relevancia en la terapia. La administración intratumoral de Salmonella induce además una rápida polarización en macrófagos infiltrantes de tumor hacia un fenotipo M1 con actividad tumoral, pero luego de varios días esa polarización se pierde coincidiendo con la pérdida de actividad antitumoral. Investigaremos si la autofagia que Salmonella induce en macrófagos, explica esa pérdida de polarización M1. Evaluaremos además si una mutante de Salmonella que no induce autofagia mejora la efectividad terapéutica. En su conjunto entendemos que los resultados de este proyecto aportarán a la comprensión mecanística de la actividad de las inmunoterapias basadas en Salmonella y permitirán el desarrollo de cepas con mayor efectividad para el tratamiento del cáncer acercando estas inmunoterapias a su aplicación clínica.