La leucemia linfocítica crónica (LLC) es una neoplasia de células B caracterizada por su acumulación en sangre periférica, médula ósea y órganos linfoides. A pesar de los avances logrados con terapias dirigidas, continúa siendo un desafío clínico, ya que muchos pacientes desarrollan resistencia o recaídas. La inflamación crónica y la interacción con el microambiente tumoral juegan un rol clave en la progresión de la enfermedad. Nuestro grupo describió previamente niveles elevados de la proteína proinflamatoria S100A9 en microvesículas secretadas por células B leucémicas de pacientes con mal pronóstico, así como una alta expresión de su receptor EMMPRIN. Este proyecto explora el papel del eje S100A9/EMMPRIN en la progresión tumoral de la LLC. Demostramos que EMMPRIN está sobreexpresado en células B leucémicas, especialmente en pacientes progresores, y presenta una forma altamente glicosilada asociada a mal pronóstico. La interacción de células B leucémicas de pacientes con S100A9 activa vías de señalización como PI3K/AKT, NF-?B y MAPK/JNK, promoviendo la expresión de genes antiapoptóticos (MCL-1, BCL-2), reguladores del ciclo celular (p-Rb1, p27), quimiocinas (CCL3, CCL4) y metaloproteinasas (MMP2, MMP9), que favorecen la migración tumoral y la comunicación con el microambiente. La inhibición de S100A9 con compuestos específicos, así como el bloqueo de EMMPRIN, redujo la activación de estas vías. Para evaluar la relevancia in vivo del eje S100A9/EMMPRIN, se realizaron experimentos utilizando el modelo murino E?-TCL1, que emula la LLC. Se generó un nuevo modelo doble transgénico donde se eliminó el gen S100A9 (E?-TCL1/S100A9-/-), que mostró menor progresión leucémica, menor esplenomegalia e infiltración tisular, y mayor supervivencia. Resultados similares se observaron en ratones E?-TCL1 tratados con inhibidores de S100A9 (Tasquinimod y Paquinimod). En conjunto, estos resultados evidencian que el eje S100A9/EMMPRIN cumple un rol relevante en la fisiopatología de la LLC, promoviendo su progresión y respalda su inhibición como una estrategia terapéutica prometedora para el desarrollo de nuevas terapias.