Los inmunorreceptores poseen un rol clave en la regulación del Sistema Nervioso Central (SNC), participando tanto en las respuestas inmunes como en los procesos inflamatorios. CD300f es un receptor de particular interés de estudio, ya que posee la capacidad de transmitir señales de activación e inhibición de cascadas de señalización lo cual es muy poco común. Esta característica se debe a la presencia de motivos de unión tanto a fosfatasas como a quinasas en su cola citoplasmática. El Trastorno Depresivo Mayor (TDM) es un trastorno heterogéneo y multifactorial que involucra muchos sistemas fisiológicos. La desregulación del sistema inmunológico se ha asociado con esta patología en modelos animales de depresión y en pacientes con TDM. La regulación del fenotipo microglial por los receptores inmunológicos se ha convertido en un tema central en muchas condiciones neurológicas y psiquiátricas. Los receptores inmunológicos CD300f han ganado atención debido a su importante papel en la regulación del fenotipo microglial y su participación en el TDM en mujeres y en comportamientos similares a la depresión en ratones hembra, así como en la ansiedad en hombres y ratones macho. Nuestro objetivo fue caracterizar la participación del inmunorreceptor CD300f en el mantenimiento de la Homeostasis del SNC y su papel en patologías psiquiátricas. Utilizamos dos cepas de ratones con deficiencia de CD300f, y ratones con deficiencia condicional CD300floxp/loxp x CX3CR1WT/CreERT2. La deficiencia de CD300f indujo comportamientos similares a la depresión, como anhedonia y evitación social en ratones hembra, pero no en ratones macho. Este efecto se potenció en condiciones inflamatorias, un desencadenante bien conocido de estas alteraciones conductuales. Sin embargo, el mecanismo detrás del comportamiento similar a la depresión no se relacionó con el desencadenante de un perfil inflamatorio clásico sistémico o cerebral (por ejemplo, aumento de citoquinas proinflamatorias en sangre o en el cerebro, etc.). De hecho, en condiciones basales, la ausencia de CD300f indujo alteraciones fenotípicas en la microglía y en los macrófagos de barrera del SNC que llevaron al reclutamiento de macrófagos CCR2+. La inhibición farmacológica de su reclutamiento revirtió el comportamiento similar a la depresión. Al generar ratones condicionales CD300floxp/loxp x CX3CR1WT/CreERT2, pudimos observar que el fenotipo similar a la depresión dependía únicamente de la expresión de CD300f en la microglía/macrófagos de barrera del SNC. Además, este modelo demostró que no había cambios en el desarrollo o en las primeras etapas postnatales detrás de este efecto, ya que la deficiencia de CD300f inducida en ratones adultos pudo reproducir el comportamiento similar a la depresión. Es interesante destacar que la inhibición de la interacción entre CD300f y su ligando en co-cultivos de neuronas y células gliales del hipocampo evidenció el papel de este receptor inmunológico en la promoción de la poda sináptica e incluso la plasticidad sináptica. El mecanismo detrás de este papel probablemente incluye la interacción de CD300f con la fosfatidilserina (PS, por sus siglas en inglés) expuesta en las sinapsis que deben ser eliminadas. En conjunto, nuestro estudio arroja luz sobre las interacciones neuroinmunitarias detrás de la fisiopatología de los trastornos mentales y puede proporcionar nuevos enfoques terapéuticos para estas afecciones.