El estudio de nuevos radiotrazadores para PET es un área mundialmente muy activa que requiere de un trabajo multidisciplinario y que implica desde la selección de los blancos moleculares, la síntesis orgánica, la marcación utilizando metodologías automatizadas que minimicen la irradiación del operador y el desarrollo de metodologías de evaluación fisicoquímica y biológicas compatibles con los cortos períodos de semidesintegración de los radionucleidos. Dentro de éstos últimos, el 11C ocupa un lugar fundamental por sus ventajas, pero también por sus limitaciones. El 11C permite realizar marcaciones isotópicas, con lo cual se logran radiotrazadores sin modificaciones fisicoquímicas significativas respecto a las moléculas endógenas cuyo metabolismo se desea estudiar. Por otra parte, el 11C puede ser obtenido con buenos rendimientos en los ciclotrones comercialmente disponibles, y su radioquímica ha sido bien estudiada y desarrollada a lo largo de las cuatro últimas décadas. La principal limitante de su uso radica fundamentalmente en el corto período de semidesintegración (20.4 minutos), y es lo que supone un desafío para el radioquímico que desarrolla métodos de marcación con 11C. La metodología más utilizada para introducir 11C en moléculas orgánicas a ser utilizadas como radiotrazadores PET, es a través de reacciones de 11C-metilación con los precursores radiactivos secundarios [11C]CH3I o [11C]CH3OTf. Estos precursores están disponibles en plataformas comerciales, su radioquímica ha sido bien estudiada y por ello su utilización es mundialmente muy amplia. Un gran número de radiotrazadores PET se sintetizan utilizando estos dos precursores radioactivos, y a la fecha se utilizan para la producción de todos los radiofármacos de 11C en uso preclínico y clínico en el Centro Uruguayo de Imagenología Molecular (CUDIM). Sin embargo, su aplicabilidad está limitada a moléculas nucleofílicas conteniendo los heteroátomos O, N o S. Otros precursores tales como el [11]CO2, [11C]CO, o el [11C]CN- permiten la obtención de moléculas marcadas en otros grupos funcionales, con lo que se amplía el espectro de estructuras conteniendo 11C y las aplicaciones de las mismas. Teniendo en cuenta lo anterior, es que en el presente trabajo se plantea la posibilidad de trabajar en el CUDIM con precursores de 11C alternativos a [11C]CH3I o [11C]CH3OTf. Como punto de partida del trabajo se propuso al [11C]CN- (comúnmente referido como [11C]HCN o [11C]NH4CN) como precursor radiactivo. En la Química Orgánica tradicional, el anión CN- es un sintón atractivo, pues permite la formación de un enlace C-C por sustitución nucleofílica sobre estructuras que presenten la función C-X (X = halógeno u otros grupos salientes). El grupo nitrilo también está presente en un importante número de fármacos y compuestos de interés biológico. El uso del precursor [11C]CN- permite obtener radiotrazadores atractivos para el diagnóstico mediante PET de alteraciones metabólicas y otros fenómenos patológicos. La síntesis de moléculas de importancia bioquímica tales como 1-[11C]aminoácidos 1-[11C]glucosa, 1-[11C]ácidos grasos, entre otros ha sido descrita en la literatura. CUDIM cuenta con una plataforma automatizada (módulo ProCab) capaz de convertir químicamente el [11C]CO2 en [11C]CN-, por lo que el trabajo comenzó realizando un estudio de algunas variables de la producción de este precursor en nuestra plataforma. Se 20 determinó que la robustez de la misma depende fundamentalmente de su frecuencia de uso, y de finos ajustes en parámetros físicos tales como el flujo de los gases utilizados. En condiciones optimizadas, el módulo ProCab es capaz de transformar [11C]CO2 en [11C]CN- con un rendimiento radioquímico de aproximadamente 30% (corregido) en no más de 10 minutos. El [11C]CN- así producido, se utilizó en un sistema modelo de reactividad, lográndose obtener D,L-1-[11C]Fenilalanina, utilizando para la misma una plataforma automatizada TRACERlab FX C Pro. En una segunda etapa, se trabajó con [11C]CO2 como precursor radiactivo, de acuerdo a la metodología comúnmente conocida como fijación-reducción de [11C]CO2 . La radioquímica de fijación o incorporación de [11C]CO2 es un terreno fértil para la obtención eficiente de radiotrazadores PET, al punto que es referida por algunos reconocidos investigadores como el Renacimiento de la Química PET . Tradicionalmente, el uso de [11C]CO2 se encontraba limitado a la reacción de Grignard para la síntesis de ácidos 11C-carboxílicos. Aun cuando esta técnica ha sido y es extensamente empleada, posee desventajas en cuanto a la inestabilidad inherente de los precursores orgánicos empleados, y la escasa variabilidad estructural de los radiotrazadores obtenidos. Recientemente ha habido avances significativos en la incorporación de 11C en moléculas orgánicas utilizando [11C]CO2, para dar estructuras moleculares tales como ureas, carbamatos, oxazolidinonas y ácidos carboxílicos, o su incorporación y posterior reducción para obtener especies N-11C-metiladas. Dado el alto número de radiofármacos de uso clínico que poseen el grupo 11C-metilo, se considera muy ventajoso sintetizarlos a partir de [11C]CO2 en lugar de los agentes 11C-metilantes tradicionales ([11C]MeI o [11C]MeOTf). El uso directo de [11C]CO2 y de modalidades de reacción one-potminimiza el número de pasos sintéticos, y presupone un aumento de los rendimientos de síntesis, lo que se traduce en una mayor actividad final disponible para estudios preclínicos o clínicos. En tal sentido, se propuso estudiar condiciones para llevar a cabo y optimizar reacciones de incorporación de [11C]CO2 y su posterior reducción con el fin de contar con metodologías eficientes aplicables a la síntesis de 11C-radiotrazadores. Para el trabajo con [11C]CO2 se utilizó también la plataforma automatizada TRACERlab, con mínimas modificaciones de tal manera de dirigir el [11C]CO2 purificado a un reactor de marcación. Se estudió la fisicoquímica de su captura en solución. Se evaluaron tres sistemas radioquímicos para promover la incorporación reductiva de [11C]CO2 en un sistema modelo de reactividad compuesto por 4-toluidina: i) DBU / PhSiH3, ii) IPr carbeno / PhSiH3 y iii) TBAF / PhSiH3. Para cada uno de ellos se estudió la influencia de factores físicos y químicos, tanto en la pureza radioquímica de la amina 11C-metilada como en su rendimiento radioquímico. Dos de ellos (IPr / PhSiH3 y TBAF / PhSiH3) se aplicaron a la síntesis del radiotrazador PET [11C]PiB. Mediante el uso de [11C]CO2 / TBAF / PhSiH3 en diglyme, a 150 C por 1 min, se logró marcar [11C]PiB en un 14.8% de rendimiento radioquímico, con actividad molar de 61 GBq/mol. Si bien este valor es aparentemente bajo por el uso directo de [11C]CO2, el rendimiento radioquímico del [11C]PiB producido de esta forma duplica al del método de 11C-metilación con [11C]CH3OTf actualmente utilizado en CUDIM. La aplicación de esta metodología permitió desarrollar un método novedoso de preparación para este 21 radiofármaco, junto con su control de calidad en un contexto preclínico. La validación de este proceso en el marco del área de Pr