El mildiú causado por Peronospora destructor (Pd) es una enfermedad foliar muy destructiva y de difícil control del cultivo de cebolla (Allium cepa L.). La resistencia genética es una forma de control económica y ambientalmente amigable. El análisis de las relaciones histopatológicas podría contribuir a determinar los mecanismos de defensa y su asociación con la durabilidad de la resistencia. En este trabajo se analizó la segregación de la resistencia en seis progenies de cruzamientos entre cultivares nacionales con la variedad “Regia” (fuente de resistencia parcial), las respuestas de líneas avanzadas y las relaciones histopatológicas en variedades susceptibles y resistentes. Plantas F1 de seis cruzamientos se autofecundaron, y se evaluó la respuesta de las progenies F1S1. En cinco progenies, las segregaciones de la severidad de Pd mostraron segregación transgresiva hacia la susceptibilidad, salvo en el cruzamiento “INIA Fagro Dulce” x “Regia”, el único en el que “Regia” fue dador de polen. La herencia recesiva de la resistencia podría estar asociada a mecanismos de pérdida de susceptibilidad. En otro ensayo se evaluó el comportamiento de once líneas avanzadas “Regia” x “Pantanoso del Sauce” F1S2 y poblaciones regeneradas a partir del intercruzamiento de esas líneas. La severidad se evaluó en dos momentos y se relacionó con diferencias cuantitativas histológicas. Las líneas F1S2, que ya habían tenido un proceso de selección, tuvieron un comportamiento intermedio entre los padres tanto en la severidad a campo como a nivel histológico, con diferencias significativas entre las líneas. La severidad a campo se correlacionó negativamente con la proporción de estomas sanos, con diferencias significativas entre líneas para la proporción de estomas sanos, esporulados y con infección subestomática. La variedad “Regia” presentó la menor severidad a campo y mayor porcentaje de estomas sanos. Una selección de las líneas avanzadas podría generar un cultivar con resistencia a Pd, en comparación con los cultivares actualmente utilizados. Por último, se compararon las respuestas de defensa histológicas de “Pantanoso del Sauce”, “Regia” y una línea “Regia x Pantanoso”. Se observaron hifas del patógeno entre las células del parénquima en empalizada pero nunca en el parénquima esponjoso. La acumulación de compuestos fenólicos no se observó necesariamente asociada a las infecciones. No se observaron deposiciones de calosa.