El virus del dengue es el causante de la enfermedad del dengue que afecta a millones de personas a nivel mundial. Este virus, perteneciente a la familia Flaviviridae, codifica la proteína no estructural de la subunidad NS5 con actividad metiltransferasa (NS5-Mtasa). Ésta realiza dos metilaciones consecutivas en la caperuza del extremo 5’ del ARN mensajero (ARN-cap5’), utilizando Sadenosilmetionina (SAM) como co-factor. La presente tesis doctoral se centró en el desarrollo de inhibidores de la NS5- Mtasa del virus del Dengue serotipo 2 (NS5-Mtasa-Den2) a partir de la propuesta, desarrollo y optimización de un diseño racional de compuestos. Para lograr este objetivo seleccionamos 4 herramientas para el diseño racional de inhibidores: la síntesis orgánica de los compuestos a evaluar; el estudio de interacción proteína-ligando mediante resonancia magnética nuclear (RMN); los ensayos biológicos para medir la actividad antiviral de los compuestos; y los modelos computacionales para evaluar los resultados obtenidos en las técnicas anteriores y poder predecir nuevos posibles inhibidores. Se desarrollaron y optimizaron las herramientas computacionales, los experimentos de RMN para el estudio de interacción proteína-ligando, así como las primeras aproximaciones en la producción de la NS5-Mtasa-Den2 a partir de la colaboración con grupos de mayor experticia en el área. Con respecto a la síntesis orgánica se llevó a cabo la búsqueda y optimización de una ruta sintética adecuada, logrando la síntesis total de 20 compuestos finales que se dividieron en tres series: A, B y C. Adicionalmente los compuestos fueron evaluados frente a la NS5-Mtasa-Den2 en un ensayo de unión a filtros (radioactive filter-binding assay (FBA), en inglés) y en cultivos celulares infectadas con el virus del dengue serotipo 2.