La presente Tesis Doctoral, está basada en cuatro Estudios Experimentales (I, II, III y IV), donde se analizaron las características biofarmacéuticas y eficacia clínica antiparasitaria de comprimidos en base a Ricobendazole (RBZ), diseñados y formulados como nuevos sistemas de liberación modificada (SLM). El objetivo general fue obtener y caracterizar nuevos SLM en base a RBZ, para ser administrados en caninos como especie primaria. Los Estudios Experimentales I y II fueron realizados in vitro, para desarrollar nuevas formulaciones en base a RBZ. Los Estudios Experimentales III y IV, fueron realizados in vivo en perros para evaluar perfiles farmacocinéticos (PK) y eficacia clínica antiparasitaria respectivamente. En el Estudio Experimental I, se diseñó y caracterizó exitosamente una formulación de liberación inmediata (LI) en base a RBZ, para utilizarla como formulación control. El Estudio Experimental II, constó de 5 experimentos en los cuales se diseñaron y caracterizaron exitosamente SLM conformados por distintos excipientes, dos de carácter hidrofílico (Hidroxipropilmetil-celulosa y Ácido Algínico) y dos de carácter lipídico (Gelucire 50/02® y Alcohol Cetílico). En el Estudio Experimental III, se valoraron los perfiles PK in vivo de las formulaciones obtenidas en los Estudios Experimentales I y II. Se trabajó con 6 grupos de perros (n=2 cada uno) cruza, machos y hembras no preñadas, libres de parásitos gastrointestinales. Se hizo un diseño en bloque incompleto (2 fases separadas por 21 días entre sí), con un n=4 final por grupo. Se administraron las formulaciones SLM, una formulación en base a RBZ LI y una formulación en base a Albendazole (ABZ) LI. Se tomaron muestras de sangre a diferentes tiempos pre y post-administración (0; 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 y 48 h). Las muestras fueron congeladas a –20°C hasta su análisis por cromatografía líquida de Alta Performance (HPLC). Los resultados obtenidos en el estudio PK, indicaron que la comparación estadística de la concentración máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC), entre las formulaciones en base a RBZ estudiadas, no mostraron diferencias significativas (p >0,05), sin embargo, se pudieron observar diferencias (p<0,05) en el tiempo (Tmax) (p<0,05) (6,50 ± 3,00), de la Cmax de la formulación SLM con Alcohol Cetílico (AC). Por lo cual la formulación SLM con AC, fue seleccionada para la valoración de la eficacia clínica antiparasitaria en la especie destino. El Estudio Experimental IV, se basó en dos objetivos: el primero fue comparar las eficacias clínicas antiparasitarias entre las formulaciones: RBZ SLM con AC, RBZ LI y ABZ LI. El segundo objetivo, fue comparar las eficacias clínicas entre dos diferentes dosis únicas (20 mg/kg y 10 mg/kg), de la formulación RBZ SLM con AC, un dosis única (20 mg/kg) de RBZ LI y 3 dosis sid (25 mg/kg) de ABZ LI. Se trabajó con 5 grupos de perros (n=6 cada uno). Los resultados obtenidos no mostraron diferencias significativas en la efectividad antiparasitaria (p> 0,05), entre las 2 dosis de la formulación RBZ SLM con AC estudiadas. Este resultado, se consideró importante a la hora de pensar en la terapéutica con esta molécula.

The present PhD Thesis is based in four Experimental Studies (I, II, III and IV) in which the biopharmaceutical characteristics and clinical antiparasitic efficacy of new Ricobendazole (RBZ)-based controlled release systems (CRS) in the form of tablets for oral administration in canines were studied. The main aim of this Thesis was to obtain and to evaluate new CRZ RBZ-based formulations to be administered in dogs. Experimental Studies I and II were performed in vitro in order to develop new RBZ-based formulations. Experimental Studies III and IV were performed in vivo in dogs to evaluate the pharmacokinetic profiles (PK) and antiparasitic clinical efficacy respectively. In Experimental Study I, an immediate release (IR) RBZ-based formulation was designed as control formulation. Experimental Study II was based in five experiments in which two hydrophilic polymer matrices based in Hydroxypropyl MethylCellulose (HPMC) and Alginic Acid (AA) and two lipid polymer matrices based in Gelucire 50/02® (GE) and Cetyl Alcohol (CA) were successfully designed. In Experimental Study III, PK parameters of the formulations obtained in Experimental Studies I and II were evaluated. Twelve crossbreed dogs, males and non-pregnant females, gastrointestinal (GI) parasites-free, were involved in this trial. Experimental dogs were randomly allocated into six groups (n=2 each), and received six different treatments using an incomplete block design (2 phases separated by 21 days washout period) for obtaining a final experimental n=4 per group. Treatments of a Albendazole (ABZ)-based IR formulation and RBZ-based (IR and CRS formulations from Experimental Studies I and II) were administered in a single oral dose to experimental animals. Blood samples were taken prior to and following treatments (0; 0.25; 0.5; 1; 2; 4; 8; 12; 24 and 48 h) after the oral treatments. Samples were stored frozen (- 20 °C) until PK analysis by High Performance Liquid Cromatography (HPLC). No statistical differences (p>0,05) were observed on plasma maximum concentration (Cmax) and on area under curve (AUC) between RBZ formulations. However, a significance (p<0.05) time (Tmax) (6.50 ± 3.00) for Cmax in CRS RBZ-based formulation with CA was observed, so this formulation was selected for the antiparasitic clnical efficacy evaluation in dogs. Two aims were considered for Experimental Study IV. First, to compare the antiparasitic clinical efficacy between the RBZ-based CR formulation with CA, the RBZ-based IR formulation and a ABZ-based IR formulation. The second aim was to compare the antiparasitic clinical efficacy of two different single doses (20 mg/kg and 10 mg/kg) of the RBZ-based CR formulation with CA, a single dose (20 mg/kg) of a RBZ IR formulation and a ABZ IR (25 mg/kg) (3 doses sid). Thirty crossbreed dogs, males and non-pregnant females, naturally parasitised with GI nematodes were involved in this trial. Animals were allocated into 5 groups (n=6 each). No statistical differences in antiparasitic clinical efficacy were observed (p>0.05) between the two doses of RBZ CR formulations. This result was considered very important for an anthelmintic treatment with this RBZ-based CR with AC formulation in this species.